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28/09/2008

Modelos animais para estudo de câncer - Tumor ascítico de Ehrlich


• P-MAPA - Efeito na atividade NK, proliferação linfocitária e perfil de citoquinas em camundongos portadores de Tumor Ascítico de Ehrlich - T.A.E.

 

• Efeito no crescimento tumoral e sobrevivência dos animais


• Efeito na restauração da imunocompetência


INTRODUÇÃO

 

O crescimento progressivo de tumores é regularmente acompanhado de mudanças na constituição celular do sistema imune.

 

A depleção de progenitores hematopoéticos ou a inibição da hematopoese em sistemas tumorais humano e animal, pode expressar-se na forma de uma aceleração na velocidade de crescimento tumoral.

 

Introdução e antecedentes:

 

Resposta imune e tumores 

 

Utilização do imunomodulador P-MAPA em Tumor de Ehrlich e outros modelos animais

 

É um fato sabido que a resposta de células da medula óssea a fatores de crescimento hematopoéticos é parte integrante da resposta imune e um fator relevante para a capacitação do organismo a fazer frente a processos patológicos.

 

Por conta disto, a investigação dos possíveis efeitos do P-MAPA no crescimento e diferenciação de unidades formadoras de colônias de granulócitos/macrófagos (CFU-GM) de camundongos saudáveis e animais portadores do tumor ascítico de Ehrlich (TAE) foi avaliada (Justo et al., 2000).

 

Em um experimento anterior, observou-se que nos animais controles portadores do Tumor ascítico de Ehrlich (TAE) foi observada mielossupressão com aumento do número de CFU-GM no baço.

 

A administração subcutânea (s.c.) de P-MAPA nesses animais durante 7 dias levou à estimulação da mielopoese de maneira dose-dependente.

 

A administração da dose de 5,0 mg kg-1 ou 5mg/kg do imunomodulador P-MAPA, antes ou depois da inoculação do tumor, aumentou o número de CFU-GM na medula óssea  sem no entanto, aumentar o número total de células ou a composição de suas sub-populações.

 

De maneira similar, essa mesma dose também estimulou a mielopoese na medula óssea de animais normais.

Além disso, o composto não afetou o número de CFU-GM no baço dos animais normais, embora tenha reduzido a formação de colônias no baço dos animais portadores do tumor.

 

A administração da dose de 5,0 mg kg-1 de P-MAPA após a inoculação do tumor, dobrou a sobrevida dos animais portadores do TAE .

 

Além disto, esta mesma dosagem reduziu em cerca de 50% o número de células tumorais na cavidade peritoneal.

 

Esses resultados sugeriram que o efeito modulador do P-MAPA na resposta mielopoética poderia ser relacionado à sua atividade antitumoral.

 

Ou seja, a atividade antitumoral do P-MAPA, poderia ser estar sendo influenciada ou mediada por um mecanismo de regulação da produção de granulócitos / macrófagos, atuando ainda na expressão de suas atividades funcionais (Justo et al., 2000).

 

Resultados do efeito do P-MAPA no número de CFU-GM na medula óssea de camundongos infectados com Listeria monocytogenes reforçaram esta hipótese (Melo et al., 2001b).

 

Tendo em vista estas propriedades e antecedentes e hipóteses, os efeitos do P-MAPA foram estudados na proliferação de células do baço induzida por concanavalina A, na produção de citoquinas e na atividade de células natural killer (NK) de camundongos portadores do Tumor Ascítico de Ehrlich (TAE ) são apresentadas a seguir :

 

• Efeitos imunomoduladores e biológicos do tumor ascítico de Ehrlich em animais experimentais

 

Em camundongos portadores do TAE, a atividade total de células NK e a proliferação de células do baço diminuem a níveis subnormais (Parhar e Lala, 1985, 1988).

 

Além do aumento do baço e do número de células totais no órgão, ocorre também um incremento nos níveis de IL-10 paralelamente a uma diminuição nos níveis de IL-2 e manutenção dos níveis de IL-4 e interferon-g (IFN-g) (Parhar e Lala, 1988; Subiza et al., 1989; Viñuela et al., 1991; Ruiz de Morales et al., 1999; Segura et al., 2000; Justo et al., 2003).

 

• P-MAPA - Efeito na atividade NK, proliferação linfocitária e perfil de citoquinas em camundongos portadores de Tumor Ascítico de Ehrlich -TAE

 

Protocolo experimental

 

Doses de 5,0 mg/kg do imunomodulador P-MAPA foram administradas por 7 dias consecutivos a grupos de camundongos inoculados com o tumor ascítico de Ehrlich e em animais normais ( controles), por via subcutânea (s.c.) com o produto suspenso em 0,1 ml de solução salina estéril ( pH 7.4). As injeções de P-MAPA tiveram inicício, 24 horas após a inoculação tumoral.

 

Dosagem -critérios:

 

A dosagem de 5 mg/kg foi escolhida para este experimento, com base em dados anteriores, que permitiram estabelecer que a faixa de dosagem do  imunomodulador P-MAPA para se se obtér um efeito antitumoral e imunomodulador de modo dose-dependente, varia entre 0,5 mg/kg e 5,0 mg/kg

 

Avaliação dos parâmetros imunológicos

 

Os ensaios de linfoproliferação, quantificação do nível de citoquinas, alterações no peso do baço e celularidade foram realizadas no primeiro dia após a última aplicação de P-MAPA. Estes ensaios empregaram grupos tratados e controles não-tratados.

 

Resultados

 

• O tratamento dos camundongos com P-MAPA (5,0 mg kg-1) durante 7 dias promoveu, em adição à redução do crescimento tumoral, a proliferação das células do baço dos animais, e também ocasionou um significativo aumento de atividade de células NK.

 

• Além disso, a aplicação de P-MAPA comprovadamente aumentou os níveis de IFN-g, a produção de IL-2, e ao mesmo tempo reduziu a produção de IL-10 em relação aos animais não tratados.

 

• A aplicação de P-MAPA além de estimular um aumento do número de CFU-GM na medula óssea, concomitantemente ocasionou a diminuição em 35% da esplenomegalia nos animais, que foi acompanhada de um restabelecimento do número normal de células nucleadas neste órgão (Justo et al., 2003).

 

• A aplicação do P-MAPA foi responsável pelo desencadeamento de mecanismos imunoterapêuticos mediados ou influenciados por estas substâncias resultando em sensível diminuição na velocidade do crescimento tumoral, com impacto positivo no tempo de sobrevida dos animais.

 

Conclusões

 

• Os dados experimentais indicam que o P-MAPA potencializa os mecanismos imunológicos reguladores das células precursoras da medula óssea que estão envolvidos no controle das alterações provocadas pelo tumor no sistema hemolinfopoético do hospedeiro.

 

• Estes resultados citados, são bastante encorajadores para se considerar possíveis abordagens terapêuticas mais eficientes utilizando o P-MAPA em combinação com quimioterápicos, não só para proteger o hospedeiro da hematotoxicidade associada a quimioterápicos, mas ainda visando suplementar a eficiência tumoricida destes tratamentos.

 

• Nesse modelo animal, observou-se e comprovou-se de maneira inequívoca a capacidade do P-MAPA para reverter a imunossupressão induzida pelo Tumor de Ehrlich, resultando em significativo impacto terapêutico no processo tumoral.

 

• Esse último resultado citado é de particular relevância e importância terapêutica, apontando claramente para a ocorrência de uma atividade restauradora da imunocompetência em organismos acometidos por tumores ou processos neoplásicos, que é proporcionada por um efeito imunomodulador direto ou indireto do P-MAPA



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